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Genomische Prdiktion der Herzinsuffizienz

 


Prof. Dr. Gerd Hasenfu

Teilprojektleiter

 

Prof. Dr. Gerd Hasenfu

 

Herz-Zentrum Gttingen

Robert-Koch-Str. 40

37075 Gttingen

email:  hasenfus@med.uni-goettingen.de

Tel:       0551-396 351

 

 


Weitere Informationen zum Teilprojekt finden Sie auf der englischen Seite.

 


Die diastolische Dysfunktion, im Gegensatz zur systolischen Variante, wurde erst krzlich als eine eigenstndige Erkrankung anerkannt. Obwohl die diastolische Dysfunktion weniger bsartig zu verlaufen scheint, hat sie doch eine etwa 8% betragende Letalitt. Neueste wissenschaftliche Daten weisen darauf hin, dass die Prvalenz dieser Erkrankung im Alter ansteigt und bei den ber 65 jhrigen etwa 15,8% betrgt. Die finanzielle Belastung fr die Volkswirtschaften ist immens: etwa 25% aller Ausgaben fr Herzerkrankungen werden fr diese Gruppe aufgewendet.

 

Die przise Kenntnis der zu Grunde liegenden Mechanismen wird zu neuen therapeutischen Optionen und vielleicht sogar zur Vermeidung dieser Erkrankung fhren.

 

Bislang wurden noch keine Untersuchungen ber die der diastolischen Dysfunktion zu Grunde liegenden genetischen Ursachen durchgefhrt. Das Gleiche gilt fr Proteom und Transkriptom Untersuchungen.

 

Wir fhren deshalb eine Analyse an Patienten mit Risikofaktoren fr die Entwicklung einer diastolischen Dysfunktion durch. Hierzu zhlen bergewicht, Bluthochdruck, Diabetes und hheres Alter. Wir untersuchen ebenfalls, welche Faktoren dazu fhren, weshalb eine asymptomatische diastolische Dysfunktion zu einer symptomatischen wird, und weshalb sie in manchen Fllen sogar zu einer kombinierten diastolischen und systolischen Herzerkrankung fhrt. Kern dieser Untersuchungen bildet unsere gut charakterisierte Kohorte bestehend aus etwa 1000 Patienten mit asymptomatischer diastolischer Dysfunktion, die weiter beobachtet wird, bis eventuell kombinierte Strungen auftreten. Pathophysiologisch liegt einer diastolischen Dysfunktion eine abnormale Erschlaffung (Relaxation) des Herzmuskels zu Grunde, die durch Vernderungen der Myofilament Interaktion oder des Kalzium Metabolismus als auch durch eine Vernderung der extrazellulren (extrazellulre Matrix) sowie der intrazellulren passiven Elastizitt (Titin) vermittelt wird. Wir untersuchen deshalb solche Gene in dem genetischen Material unserer Patienten, die fr diese Komponenten verantwortlich sind (sarkoplasmatische Retikulum ATPase (SERCA), Phospholamban, Ryanodin Rezeptor, Titin, Muskel LIM Protein (MLP), Na/Ca Austauscher). Ausserdem werden die Gene Troponin I, C, T, Tropomyosin C als auch das Myosin bindende Protein C (MyBPC) untersucht.

 

Darberhinaus wird eine von uns erstellte MyBPC defiziente Mauslinie untersucht. Bei diesen Musen haben wir bei hmodynamischen Untersuchungen festgestellt, dass diese Tiere eine schwere, isolierte diastolische Dysfunktion aufweisen. Diese Mauslinie ist geradezu ideal fr unsere Fragestellung.

 

In vorausgegangenen Untersuchungen haben wir bereits Mutationen im MLP Gen bei Patienten gefunden. Um die Mechanismen, die zur Erkrankung fhren, besser untersuchen zu knnen, haben wir diese Mutation in ein Mausmodell eingebaut (W4R-MLP). Auch die komplett MLP defizienten Tiere weisen einen Defekt in der diastolischen Dysfunktion auf. Beide Linien, die komplett MLP defiziente als auch die W4R-MLP Linie, werden von uns intensiv auf Defekte in der diastolischen Funktion untersucht.

 

Die Tiermodelle werden genutzt um Transkriptom und Proteom Analysen als auch Signaltransduktionsprozesse zu studieren (z. B. Akt/GSK 3b).

Die Analyse der diastolischen Dysfunktion wird helfen, Patienten mit dieser Erkrankung besser identifizieren zu knnen und neue therapeutische Optionen zu entwickeln.

 

 

 

 


Arbeitsgruppe Prof. Dr. Hasenfu

Arbeitsgruppe Prof. Dr. Hasenfu






 

Entwicklungsprozess von embryonalen

Stammzellen bis zu ausdifferenzierten,

kontraktionsfhigen Kardiomyozyten bei Maus bzw. Ratte.


 

 

weitere Bilder und Informationen ->


 

 

 

Referenzen:

 

1. Andreas, S., H. Reiter, et al. (2004). "Differential effects of theophylline on sympathetic excitation, hemodynamics, and breathing in congestive heart failure." Circulation 110(15): 2157-62.

 

2. Damy, T., P. Ratajczak, et al. (2004). "Increased neuronal nitric oxide synthase-derived NO production in the failing human heart." Lancet 363(9418): 1365-7.

 

3. Hasenfuss, G., L. S. Maier, et al. (2002). "Influence of pyruvate on contractile performance and Ca(2+) cycling in isolated failing human myocardium." Circulation 105(2): 194-9.

 

4. Hasenfuss, G. and W. Schillinger (2004). "Is modulation of sodium-calcium exchange a therapeutic option in heart failure?" Circ Res 95(3): 225-7.

 

5. Hasenfuss, G. and T. Seidler (2003). "Treatment of heart failure through stabilization of the cardiac ryanodine receptor." Circulation 107(3): 378-80.

 

6. Hermann, H. P., B. Pieske, et al. (1999). "Haemodynamic effects of intracoronary pyruvate in patients with congestive heart failure: an open study." Lancet 353(9161): 1321-3.

 

7. Knll, R., M. Hoshijima, et al. (2002). "The cardiac mechanical stretch sensor machinery involves a Z disc complex that is defective in a subset of human dilated cardiomyopathy." Cell 111(7): 943-55.

 

8. Kogler, H., O. Hartmann, et al. (2003). "Mechanical load-dependent regulation of gene expression in monocrotaline- induced right ventricular hypertrophy in the rat." Circ Res 93(3): 230-7.

 

9. Pieske, B., L. S. Maier, et al. (2002). "Rate dependence of [Na+]i and contractility in nonfailing and failing human myocardium." Circulation 106(4): 447-53.

 

10. Teucher, N., J. Prestle, et al. (2004). "Excessive Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase Expression Causes Increased Sarcoplasmic Reticulum Ca2+ Uptake but Decreases Myocyte Shortening." Circulation.

 

 

 


Informationen zum Klinikum finden Sie unter:

http://www.herzzentrum.med.uni-goettingen.de


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