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Identifikation und Charakterisierung molekularer Mechanismen bei der Pathogenese von Kardiomyopathien

 


Dr. Norbert Frey

Teilprojektleiter

 

Dr. Norbert Frey

 

Universitńtsklinikum Heidelberg

Innere Medizin III / Kardiologie

Otto-Meyerhof-Zentrum

Im Neuenheimer Feld 350

69120 Heidelberg

email:  norbert.frey@med.uni-heidelberg.de

Tel:       06221-56 38685

 

 


Weitere Informationen zum Teilprojekt finden Sie auf der englischen Seite.

 

 


Ein bedeutsamer Anteil (30%) der „idiopathischen“ Herzmuskelerkrankungen (Kardiomyopathien) geht auf eine genetische Ursache zurŘck.

 

Ziel des NGFN-gef÷rderten Projektes ist die Charakterisierung von Genen, welche eine Rolle in der Entstehung und Progression von Kardiomyopathien spielen. Zu Erwńhnen sind in diesem Zusammenhang insbesondere Proteine der sarkomerischen Z-Scheibe, welche hńufig bei hereditńren Kardiomyopathien mutiert gefunden werden. Um neue Signaltransduktionswege, die bislang nicht mit Herzmuskelerkrankungen in Zusammenhang gebracht wurden zu identifizieren, sollen daher zunńchst “Yeast-two-hybrid”-Screens von Z-Scheiben-assoziierten Proteinen durchgefŘhrt werden. Anschlie▀end ist die funktionelle Analyse sowohl in vitro, als auch in vivo geplant.

 

DarŘberhinaus sollen in einem komplementńrem Ansatz bis zu 100 neue, oder bislang nicht charakterisierte Gene („ESTs“), welche in Kardiomyopathiemodellen bzw. bei Patienten mit Kardiomyopathien differentiell reguliert gefunden wurden in vitro charakterisiert werden (Semi-automatische assays in enger Zusammenarbeit mit „SMP Cell“, PD Dr. Wiemann). Vielversprechende „ESTs“ (z.B. wegen eines muskelspezischen Expressionsmusters) sollen in weitergehenden Analysen mittels Yeast-two-hybrid assays, siRNA-vermittelten „knock-down“ in Kardiomyozyten sowie im Zebrafisch-und ggf. transgenen Maus-Modell untersucht werden. Die Gene, welche im Tiermodell einen kardiomyopathischen Phńnotyp aufweisen, sollen auch bei Patienten mit Kardiomyopathien auf Mutationen getestet werden.

 

Die mittel- und langfristige Vision des Forschungsvorhabens ist es, durch ein besseres Verstńndnis der molekularen Signaltransduktion bei Herzmuskelerkrankungen die Voraussetzung fŘr innovative Therapieansńtze zu schaffen.

 

 

 

 



Arbeitsgruppe Dr. N. Frey

Arbeitsgruppe Dr. N. Frey





Referenzen:

 

1. Frey N, Barrientos T, Shelton J, Frank D, RŘtten H, Gehring D, Kuhn C, Lutz M, Rothermel B, Bassel DubyR, Richardson JA, Katus HA, Hill JA, Olson EN. Mice lacking calsarcin-1 are sensitized to calcineurin signalling and display accelerated cardiomyopathy in response to pathological biomechanical stress. Nat. Med. (2004): Im Druck

 

2. Frey N, Katus HA, Olson EN, Hill JA. Hypertrophy of the heart: A new therapeutic target? Circulation (2004) 109:1580-9.

 

3. Frey N, Olson EN. Cardiac hypertrophy. The good, the bad, and the ugly. Annu Rev Physiol. (2003) 65:45-79.

 

4. Frey N, Olson EN. Calsarcin-3, a novel skeletal muscle-specific member of the calsarcin family, Interacts with multiple Z-disc proteins. J. Biol. Chem. (2002) 277: 13998-14004 .

 

5. Antos CL, Frey N, Marx SO, Reiken S, Gaburjakova M, Richardson JA, Marks AR, Olson EN. Dilated cardiomyopathy and sudden death resulting from constitutive activation of protein kinase A. Circ. Res. (2001) 89: 997-1004.

 

6. Frey N, Olson EN. Making matters worse for a broken heart. J. Clin. Invest. (2000) 106: 1437-1439.

 

7. Frey N, Richardson JA, Olson EN. Calsarcins, a novel family of sarcomeric calcineurin-binding proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97: 14632-14637.

 

8. Frey N, McKinsey TA, Olson EN. Decoding calcium signals involved in cardiac growth and function. Nat. Med. (2000) 6: 1221-1227.

 

9. Frey N, Franz WM, Gloeckner K, Degenhardt M, MŘller M, MŘller O, Merz H, Katus HA. Transgenic rat hearts expressing a human cardiac troponin T deletion reveal diastolic dysfunction and ventricular arrhythmias. Cardiovasc. Res. (2000) 47: 254-264.

 

10. Frey N, Brixius K, Schwinger RHG, Benis T, Karpowski A, Lorenzen HP, LŘdde M, Katus HA, Franz WM. Alterations of Tension-Dependent ATP-Utilization in a Transgenic Rat Model of Hypertrophic Cardiomyopathy. In Revision (2006).

 

11. Frey N, Barrientos T, Frank D, Bezprozvannaya S, Bassel-Duby R, Richardson JA,  Olson EN. Two novel members of the ABLIM protein family, ABLIM-2 and -3, associate with STARS and synergistically activate SRF-dependent transcription. Submitted (2006).

 

12. Rosenberg M, Lorenz HM, Gassler N, Katus HA, Frey N. Rapid progressive eosinophilic cardiomyopathy in a patient with Churg-Strauss syndrome (CSS). Clin. Res. Cardiol.(2006) In press.

 

13. Frank D, Kuhn C, Katus HA, Frey N. The sarcomeric Z-disc: A nodal point in signalling and disease. J. Mol. Med. (2006) In press.

 

14. Luedde M, Katus HA, Frey N. Novel molecular targets in the treatment of cardiac hypertrophy. Recent Pat. Rev. Cardiovasc. Drug Discov. (2006) 1: 1-20.

 

 


Informationen Řber die Arbeitsgruppe finden Sie unter:

http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/index.php?id=4571

 

 


Standorte:
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